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『GMPにおけるバリデーションの基礎知識Q&A』追補編

2021/04/09

『GMPにおけるバリデーションの基礎知識Q&A』追補 編
Basic knowledge of validation in GMP Q & A Supplement

　前回レポートで洗浄に関するバリデーションに絞ってよくある質問について基礎知識Q&Aを示した。今回は前回の追補編として「定期的な再バリデーション」と「製造支援システムのバリデーション」につても追加補足しておく。

表⒈ GMPにおける定期的な再バリデーションの質疑応答一覧
【定期的な再バリデーション】
質問Q 回答A
Q1.
　定期的な再バリデーションにおいて、容量が数トンある調製タンクのロードセルの校正については、計量の標準への追跡可能性（トレーサビリティ）が確保された基準分銅を用いた校正は困難であるため、当該基準分銅を用いて検定した小容量タンクで計量した水を用いて行うこととしても差し支えないか。
A1.
必要とされる精度が確保されるのであれば、差し支えない。
Q2.
　有効成分のみが異なる製品の定期的な再バリデーションは、同一の製造工程において製造するものであれば、いずれか代表製品のみをバリデーションすることとしても差し支えないか。
A2.
　5年ごとの定期のGMP適合性調査の要件となる定期的な再バリデーションの内容は、有効成分のみが異なる製品を同一の製造設備を用いて製造する場合においては、当該製造設備について、定期的に据付時に確認した適格性が維持されていることを確認し、計器の校正を定期的に行うほか、無菌性及び非発熱性に関わる製造手順等ついては稼働性能適格性の確認を行うこととなる。ただし、無菌性及び非発熱性に関わる製造手順等については、有効成分のみ異なる製品を全く同一の製造設備を用いて製造する場合であっても有効成分の特性（粘性、沸点、融点等）の違いによって変動要因が変わる恐れがあるときは、製品ごとに定期的に稼働性能適格性の確認を行うこととしなければならない。
　代表的製品に係わる結果を持ってたの製品に係わる定期的なバリデーションを兼ねることとする場合においては、合理的な根拠を、バリデーション実施計画書にあらかじめ明記しておくこと。
Q3.
　バリデーション基準において「工程管理の定期照査のデータ数が不十分なため、傾向の解析を行うことができず、実施時期、実施項目、検証その他必要な事項の設定の手順を示しておくこと」とされているが、他の類似製品の例を参考に実施時期及び実施項目を定めて、実施することとしても差し支えないか。
〔バリデーション基準の3（1）イ（イ）〕
A3.
　その後の工程管理の定期照査の結果等により見直す旨及び「他の類似製品」の例によることができるとした合理的な根拠が、バリデーション実施計画書に予め明記されている場合においては、差し支えない。
Q4.
　無菌医薬品でない医薬品に係わる製品の品質に関する「定期的な再バリデーション」は、「保守点検における設備の適格性の確認」及び「計測機器定期点検時の校正」があげられるが、バリデーション基準の「定期的な再バリデーション」の定義の内「製造頻度及び工程管理の定期照査の結果等を考慮して実施時期及び実施項目を定め」の「実施時期」については、どのように定めたらよいか。
A4.
　「保守点検時における設備の適格性の確認」及び「計測機器定期点検時の校正」の実施時期（頻度）は、通例、既に実施されたこれらの確認及び構成の結果のほか、製造頻度、工程管理の定期照査の結果等を考慮して定められる。
Q5.
　日本薬局方に規定されている滅菌法（例えば121℃、20分間）に基づく滅菌工程を実施する場合において、設備性能として滅菌装置の温度分布を無負荷の状態において既に確認している場合においても当該滅菌工程のバリデーションは必要か。
A5.
　必要である。
Q5の場合において日本薬局方に規定の滅菌条件が滅菌工程の変動要因となる場合において、滅菌装置内に置かれたすべての被滅菌物の品温及び時間が日本薬局方に規定の滅菌条件を満足していることを、負荷時における熱分布試験及び熱透過試験によって検証する必要がある。
Q6.
　バリデーション基準において、無菌性及び非発熱性に関わる製造手順等についての定期的な再バリデーションには、「保守点検時における設備の適格性の確認」及び「計測機器定期点検時の校正」のほか、「稼働性能適格性の確認」が義務づけられている。同一の高圧蒸気滅菌装置を用いて、同一の温度、同一の時間、同一の容器材料（形態）、同一の要領及び同一の荷積という条件において処方の異なる数種類の製品の滅菌を最終滅菌法により行う工程について稼働性能適格性の確認を行う場合において、当該工程の代表製品に係わるデータをその他の製品に係わる稼働性能適格性の確認に代用することとしても差し支えないか。
〔バリデーション別紙3-4-2〕
A6.
　高圧蒸気滅菌装置の保守点検及び計器の校正が適正に行われており、無菌性及び非熱性以外の品質については評価が完了している場合であって、当該工程に係わる製品ごとに熱透過性、薬剤の粘度等の特性を調査し各製品管の滅菌効果の同等性を担保することとしているときは、「代表製品」に係わるデータにより評価を行うこととしても差し支えない。この場合においては、合理的な根拠をバリデーション実施計画書にあらかじめ明記しておくこと。

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表2. GMPにおける製造支援システムのバリデーションの質疑応答一覧
【製造支援システムのバリデーション】
質問Q 回答A
Q1.
　「製造を支援するシステム」のバリデーションの内、製造用水供給システムのバリデーションに関して、どの程度の範囲まで実施すればよいか。
A1.
　目的としている「製造用水供給システム」の特性を考慮し、製品の品質に影響を及ぼす恐れのある場合において、その製造用水に期待される品質を合理的に保証することができる程度まで実施するものとすること。検証の内容は目的とする対象により様々であり一概に決められるものではない。例えば、注射用水と造粒工程に用いる精製水とでは日本薬局方のそれぞれの規定が異なることから、「製造用水供給システム」の検証の内容は異なることとなると考えられる。
Q2.
　バリデーション基準において、「製造を支援するシステム」及び「洗浄等の作業」については「設備又は機器単位ごとに実施しても差し支えなく」とあるが、どのように実施すればよいのか。
〔バリデーション基準2（3）〕
A2.
　複数の製品の製造において共用する製造設備については、必ずしも製品ごとではなく製造設備ごとにその適格性の確認等を行うこととしても差し支えないという趣旨である。
Q3.
　つい製造用水供給システム及び空調処理システムにて、モニタリングを行う項目、場所、時期等を定めて日常の工程管理を実施している場合において、定期的な再バリデーションの実施は必要か。
A3.
  1. 定期的な再バリデーションとして、「保守点検時における設備の適格性の確認」及び「計測機器定期点検時の校正」を実施するものとすること。また、無菌性及び非発熱性に関わる製造手順等において、「稼働性能適格性の確認」についても実施するものとすること。
  2. ただし、Q3の場合における「モニタリング」において稼働性能適格性の確認項目をすべて確認している場合においては、それをもって稼働性能適格性の確認としても差し支えない場合がある。
Q4.
　空調処理システムのバリデーションに関しては、どの程度の範囲まで実施すればよいか。
A4.
  1. 目的としている「空調処理システム」の特性を考慮し、製品の品質に影響を及ぼす恐れのある場合において、当該「空調処理システム」により供給される空気に期待される品質を合理的に保証することができる程度まで実施するものとすること。
  2. なお、無菌製剤又は無菌原薬に係わる製品の作業所に清浄な空気を供給する空調処理システムの場合においては、供給する空気の品質は、日本薬局方の参考情報に収載の「無菌医薬品製造区域の微生物評価試験法」の「無菌医薬品製造のための空気の清浄度」等を参照して設定した基準に、当該作業所が適合するようなものとすること。
  3. また、非無菌製剤に係わる製品の場合においては、空気の清浄度レベルに関し、各製造業者等として基準を設定し、空気中の微粒子数を測定する等の環境測定により空気の品質を確認し、基準への適合を確保するものとすること。

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医薬品や健康機能食品の製造、品質管理において、分析試験に対する要求の一つが「バリデーション」であることは前回のQ&Aや食品工場キーワードなどでも述べている。
手順、製品、試験方法などが期待された結果を与えることを検証する作業はバリデーションにおいて必須である。バリデーションは、製造装置・機器及びシステムに要求される性能・機能となることから、「期待される結果」が得られていることを確かめる作業（検証）は重要なポイントとして位置付けられる。

以上

【参考補足資料】
H.P内「技術レポート」
『GMPにおける洗浄バリデーションの基礎知識Q&A』
H.P内「食品工場キーワード」
技術用語解説15『バリデーション：適格性確認（IQ、OQ、PQ）』

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