医薬品工場（錠剤とワクチン）における製造工程の設計着眼点

１．はじめに

 医薬品工場の工程は、食品工場よりもさらに厳しく、工程設計そのものが品質保証の一部になっているのが大きな特徴である。図１に医薬品工場（錠剤とワクチン）の製造工程イメージを示す。

図１．医薬品工場（錠剤とワクチン）の製造工程イメージ図

 医薬品工場の製造工程を設備の視点から整理すると錠剤工場では、原料粉体を正確に秤量し、混合、造粒、乾燥、整粒、打錠へと安定してつなぐ粉体ハンドリングが中心になる。

 一方、ワクチン工場では、培養、精製、製剤化、無菌充填、凍結乾燥へと続く工程の中で、無菌性と生物活性を守る設備構成が重要になる。両者の工程を比較しながら、搬送、閉鎖化、洗浄、バリア化、自動化といった設計上の着眼点を解説する。

２．錠剤の工程

 錠剤は、粉体を均一に混ぜて固める工程が中心である。一般には、原薬と添加剤の受入後に秤量を行い、混合し、必要に応じて造粒し、乾燥して粒度を整え、滑沢剤などを加えて最終混合し、打錠する。その後、必要ならフィルムコーティングを行い、PTP包装やボトル充填へ進む。PMDA資料でも、錠剤やカプセル剤などは製剤工程ごとの管理対象として扱われている。表１に錠剤で重要な管理点について整理して示す。

表１．錠剤で重要な管理点

３．ワクチンの工程

 ワクチンは、錠剤より工程が複雑で、生物を扱う無菌性と活性管理が中心である。一般的には、ウイルスや細胞や菌を増やす工程から始まり、回収後に精製やろ過を行い、必要に応じて不活化し、安定化剤などを加えて製剤化し、無菌的にバイアルへ充填する。製品によっては凍結乾燥を行い、その後に包装と出荷判定へ進む。一般的なワクチン工程の説明では、培養、回収、精製、不活化または弱毒化、製剤化、充填、凍結乾燥、包装という流れである。表２にワクチンで重要な管理点について整理して示す。

表２．ワクチンで重要な管理点

４．工場運用の要点

 医薬品工場では、設備だけでなく記録と検証が非常に重要である。製造手順書どおりに作業し、逸脱や変更を記録し、試験結果とあわせて最終的に出荷可否を判断する。PMDAは、製造設備、製造管理、品質管理がGMPに適合しているかを確認しており、新しい製造技術の導入についても相談制度を設けている。

５．設備の見方

（１）錠剤工場

 錠剤工場の中心設備は、粉体ハンドリング設備である。秤量室、ふるい機、混合機、湿式または乾式造粒機、流動層乾燥機、整粒機、最終混合機、打錠機、コーティング機、金属検出機、PTP包装機やボトル充填機が主役になる。設備選定では、粉体の付着、分級、搬送中の偏析、発じん、交叉汚染を抑える設計が重要である。PMDA資料でも、設備共用状況や包装工程の区分は調査上の重要項目とされている。

（２）ワクチン工場

 ワクチン工場の中心設備は、無菌閉鎖系と生物処理設備である。培地調製槽、培養槽、反応槽、遠心分離機やろ過装置、クロマト設備、調製タンク、無菌ろ過ユニット、無菌充填機、アイソレーターまたはRABS、凍結乾燥機、打栓機、巻締機が主設備である。製品によっては専用化や閉鎖化が強く求められ、無菌製剤作業所としての構造設備も確認対象になる。表３に設備設計の違いを整理して示す。

表３．設備設計の違い

 錠剤工場では、室間差圧、集じん、設備分解洗浄のしやすさが重要である。ワクチン工場では、無菌境界、SIPやCIPの成立性、ろ過前後の保全、充填ラインの分離が重要である。PMDAの最近の事例でも、無菌充填前の送液ライン境界にあるバルブが不適合原因になっており、設備境界管理の重要さが示されている。

６．錠剤工場での粉体ハンドリング

 錠剤工場の粉体ハンドリングは、粉を正確に動かしながら、飛散と偏りと交叉汚染を防ぐことが核心である。厚労省やPMDAの資料でも、錠剤は混合、造粒、乾燥、整粒、打錠などの工程で管理され、じんあい対策や清浄化手順、交叉汚染防止が重視されている。

６－１．基本の考え方

 粉体ハンドリングとは、原薬や添加剤を受け入れ、保管し、量り、移し、混ぜ、整えて、次工程へ送る一連の操作である。錠剤工場では液体よりも粉体のばらつき管理が難しく、流れやすさ、付着しやすさ、粒度、水分、静電気の影響を強く受ける。工程条件として混合時間、混合速度、乾燥条件、粉砕条件、粒度などを定める考え方がGMPでも示されている。

６－２．主な工程

（１）受入と保管

 原薬と添加剤は、入荷後に識別され、保管条件に沿って管理される。ここでは取り違え防止と異物混入防止が重要である。容器のまま保管する場合でも、開封後の再封止や搬送時の発じん対策が必要である。工程図上は、受入室、原料倉庫、サンプリング室を分けて示す。

（２）秤量と前処理

 秤量は粉体ハンドリングの起点です。所定量からずれると含量不均一につながるため、秤量室は区画化され、局所排気や集じんを使いながら作業する。必要に応じてふるい分けを行い、大きな凝集塊や異物を除く。PMDAのGMPでは、秤量作業を行う作業室は他の作業室と区別する考え方が示されている。

（３）混合と造粒

 粉体はそのままでは分離しやすいため、均一混合が重要である。粒径や比重が異なると偏析しやすく、混ぜすぎても分級が起こることがある。そこで、V型混合機や容器回転型混合機を使い、必要に応じて湿式造粒や乾式造粒で粒をそろえる。PMDAでも、錠剤工程の例として混合、造粒、乾燥、打錠が示されている。

（４）乾燥と整粒

 湿式造粒後は乾燥で水分を下げる。乾燥が不足すると付着や固着が起こりやすく、乾燥しすぎると割れやすさや静電気の問題が起こる。その後の整粒で粒度分布をそろえ、打錠しやすい流動性に近づける。乾燥条件やスクリーンサイズは品質に直結するため、工程条件として管理される。

（５）最終混合と打錠供給

 整粒後は滑沢剤などを加えて最終混合し、打錠機へ供給する。ここで重要なのは、搬送中に再び分離しないことである。ホッパー内で細粒が下に集まる、振動で成分が偏る、残粉が次ロットへ混じるといった問題が起こりえる。

６－３．主な設備

 実際の工場では、開放容器を人手で持ち運ぶ形よりも、IBCや真空搬送を使った閉鎖気味の移送の方が、発じんと交叉汚染の抑制に有利である。画像検索でも、ホッパー、真空搬送、打錠機上部供給部を備えた粉体移送設備の例もある。表４に主な設備と役割について整理して示す。

表４．主な設備と役割